《成癮的大腦》：實驗顯示，經歷挫敗的動物較快學會使用古柯鹼

 

2018/09/22

我們想讓你知道的是 

這裡的重要訊息是，就像藥物，環境和行為也能改變大腦。正因為如此，環境和行為具有成為藥物成癮解毒劑的強大潛力。

文：邁克爾．庫赫（Michael Kuhar）

壓力和藥物使用

壓力會讓我們開始使用藥物，或導致藥物使用復發。紐約市洛克菲勒大學（Rockefeller University）的瑪麗．克里克（Mary Jeanne Kreek）博士投入研究紐約成癮者的壓力和復發狀況。她曾說：「在6個月左右的期間，他們（藥物成癮者）能安然走過從前買毒品的街頭，不向用藥的衝動屈服。突然之間，他們復發了……當我們詢問他們，為什麼會復發，他們總是告訴我們類似『唉，工作很不順』或『太太離開我了』這樣的答案。有時，只是『我的公共補助支票延遲了』或『交通太繁忙了』，這一類的小問題。」

許多研究證明，壓力會助長藥物使用復發，甚至在長期禁斷之後依然如此。它還可能讓活躍藥癮者的藥物使用惡化，並觸發或加重焦慮和憂鬱等其他精神障礙，接著可能導致藥物使用加劇。成癮者比較容易受壓力影響，通常也承受許多壓力。舉例來說，戒斷或努力避開藥物可算是壓力很大的行為，若再增添壓力，可能導致壓力過重，從而促成藥物使用復發。光是使用藥物的行為本身，也可能帶來壓力。

創傷後壓力症候群患者是值得關注的目標。這些人包括退伍軍人，他們活生生地重新體驗作戰的恐怖處境，彷彿真的重臨戰場。這是一種在原始創傷實際發生後才出現的壓力，卻強烈得必須治療。當然，壓力是主觀的，而且創傷後壓力症候群不見得都來自戰時經歷。它可以來自事故、犯罪或其他非常不好的經歷。創傷後壓力症候群患者也蒙受更高的藥物使用風險。

治療壓力是很重要的，不過考慮到復發的危險，或許更應該著眼於藥物使用者。然而，用來治療壓力和焦慮的藥品，本身也會讓人成癮，有必要進行醫藥監督，非常謹慎地使用。儘管壓力是藥物使用的風險因素，所幸那是可以處理、治療，最起碼能夠局部控制。

早年壓力

最令人驚奇的發現是，早年壓力似乎會改變我們，而且終其一生都會受到它的影響！這段故事的起點是科學家發現的一種關聯性，涉及早年嫌惡事件、成年期尼古丁依賴，還有成長期家庭功能障礙，與成年時藥物使用之間的一種強烈關係。邁克爾．明尼（Michael Meaney）、達琳．弗朗西斯（Darlene Francis）、保羅．普洛斯基（Paul Plotsky）3位博士等人，執行的各種不同動物研究都得出支持這類發現的結果。

本書作者和實驗室同仁執行了以下的大鼠實驗。我們把好幾窩新生幼鼠分成好幾組，不過這裡只需要檢視兩組，就能闡明要點。一組新生幼鼠在誕生後頭兩週，每天都和母鼠（牠們的母親）分開15分鐘（稱為MS15）。第2組在出生後頭2週，每天都和母鼠分開3小時（稱為MS180）。

實驗認為，分開15分鐘不會帶來壓力，因為在自然界，母鼠想必會短暫離巢外出覓食，而且說不定幼子都經過「程式化」，能忍受短暫的分離。然而，3個小時的分離，在我們看來就會給幼鼠帶來壓力。執行每日分離行動2週之後，各組幼鼠都和母親在一起，而且就像飼養在室內的其他所有動物一樣，都由母鼠撫養長大。接著，除了由母鼠常態斷奶之外，幼鼠不再與母親分離。

這些幼鼠在成年之後接受測試，看牠們是否自我施用酒精。和普通組（MS15）相比，承受較高壓力的分離3小時組（MS180），對攝入較大量酒精表現出較高的偏好（見圖表9-2）。這種結果在古柯鹼研究也成立。TA ．柯斯汀（T.A. Kosten）博士和同事共同執行了一項雷同的實驗，他們讓幼鼠和母鼠分開一個小時。分離組幼鼠在成年後對古柯鹼比較敏感，因為牠們能辨識出較低劑量的古柯鹼並自我施用（見圖表9-3）。誕生之後不久的高壓力經歷，竟能影響動物成年之後生命後期的藥物使用。

Photo Credit: 遠流出版

圖表9-2：生命早期的壓力會影響我們成年後的酒精攝取。大鼠幼時每天與母鼠（母親）分離15分鐘或180分鐘，從出生後開始並持續兩週。在這兩週的每日分離之後，牠們在實驗設施內的待遇就與其他所有大鼠沒有兩樣。不過，牠們在成年之後接受檢驗，測試喝酒的傾向。研究認為，分離15分鐘並不會帶來壓力，因為野外的母鼠也得短暫離開幼子，外出尋找食物，至於分離180分鐘就被視為一種壓力處境。成年之後，與MS15組（較低壓力組）相比，MS180組（較高壓力組）對攝取較大量酒精，表現出較高的偏好。這顯示早期壓力或許會改變我們對藥物的敏感度和我們的行為，而且持續終身！（感謝許可轉載， 授權單位：Springer Science+Business Media: Psychopharmacology,“ Effects of early maternal separation on ethanol intake, GABA receptors and metabolizing enzymes in adult rats,” Vol.181 (2005) 11, Jaworski, JN, Francis, DD, Brommer, CL, Morgan, ET, and Kuhar, MJ, Figure 1。）

Photo Credit: 遠流出版

圖表9-3：壓力組大鼠使用較多古柯鹼。一組剛出生的大鼠，每天從母親身邊被帶走短短一個小時，連續8天承受這種壓力。每日經歷短暫壓力共8天之後，幼鼠就可以像其他沒有承受壓力的所有正常大鼠一般成長。成年之後，幼年時承受壓力的那組大鼠，可以辨認出較低劑量的古柯鹼，也比較樂意自我施用古柯鹼！這證明出生後不久所承受的壓力，有可能造成會持續至成年期的作用，而且在圍產期（perinatal period）出現的壓力源，也會增強成年階段的藥物使用行為。（轉載自Brain Research, Vol. 875, Therese A. Kosten, Mindy J. D. Miserendino, and Priscilla Kehoe, “Enhanced acquisition of cocaine self-administration in adult rats with neonatal isolation stress experience,” pp. 44-50, Copyright [2000]，經許可轉載，授權單位：Elsevier。）

儘管這裡只局部描述了早年壓力的故事，其他實驗室完成的許多研究，也都支持這些發現。奇怪的是，這些發現不見得都能獲得賞識。就連藥理學教科書都不講述生命早期因素如何能夠改變成年期的藥物反應。奇妙的是，我們的童年環境，竟然能夠塑造成年時的種種不同行為。我們可以猜想，早年壓力源促使基因表現產生變化，接著這些變化就經由表觀遺傳學機制，終身存續下來。這些機制如第五章所述。

社會階級影響古柯鹼攝入！

社會地位低的特性通常包括暴力、財務問題、身體不好、羞恥和挫敗、自卑和不安感受，還有焦慮和憂鬱。所有項目都是壓力源，而且這個族群的藥物使用率可能較高。

社會地位的重要性，已經由一項設計精良的動物研究巧妙闡明。舉例來說，M．納德（M. Nader）、D．摩根（D. Morgan）和K．格蘭特（K. Grant）3位博士等人，進行實驗證明一群猴子的社會階級會影響猴腦中的多巴胺系統，因此也影響了古柯鹼自我施用劑量。一項研究中，把一群猴子（20隻食蟹猴）分開圈養一年半，並以正子斷層掃描來測量牠們的D2多巴胺受體濃度。

D2多巴胺受體是多巴胺系統的關鍵部分，由於它和成癮行為存有連帶關係，於是成為測量標的，如第4章和第7章內容所述。

牠們的多巴胺受體（多巴胺系統的關鍵部分）在獨居時接受測量。接著，讓猴子每4隻一組形成5群，且各社會群體分別共同生活好幾個月。在那段期間，群體中的猴子形成社會階級；不出所料，支配和從屬的猴子出現了。具支配性的猴子較常接受其他猴子幫忙理毛、較具攻擊性，也較常見到其他猴子順從牠們。牠們的D2受體濃度再次以正子斷層掃描測定，牠們的古柯鹼自我施用行為也經測定。

結果令人稱奇！取得支配地位的猴子，腦中D2多巴胺受體增多了，至於從屬的猴子就沒有改變！社會地位和D2多巴胺受體濃度之間存有一種相關性，測量發現，濃度較高時，社會地位也較高（見表9-1）。第7章曾談到，低D2受體濃度和高藥物使用有關聯，支配性猴子的藥物攝入量經過檢視，與從屬猴子的數值進行比較。結果竟然發現，支配性猴子的D2受體濃度較高，古柯鹼用量也比從屬猴子使用得少。

Photo Credit: 遠流出版

表9-1：從獨居改為群居，還有建立社會階級的影響 把動物單獨關養，並以正子斷層掃描來測量牠們的D2受體濃度。接著讓牠們轉為群居，階級建立了，並再次測量牠們的D2受體濃度。變得較具支配性的動物，受體濃度增加了，順服的那群則沒有。還有，比起順服的那群，最具有支配性的動物，自我施用較少古柯鹼。（摘節自D. Morgan et al. “Social Dominance in Monkeys: Dopamine D2 Receptors and Cocaine Self-Administration.” Nature Neuroscience, 5:169-174, 2002。）

把先前孤立的動物擺進群居狀況，其中有些養成支配性，而且在短短幾個月內，就改變了具支配性那群動物的腦中生化作用，減輕了牠們的古柯鹼使用脆弱性。我們的社會情況，或者你也可以稱之為社會階級，會影響我們的大腦和對藥物使用的脆弱性，而這想必也影響了我們對其他問題的脆弱性。

這其中蘊含了我們生活上的許多寓意和疑問。我們腦中的什麼現象，是人格，或是環境，決定了支配（或順服）驅力？還有這如何對大腦產生衝擊，促成腦中發生關鍵改變？就第2道問題，我們可以試行提出一個合理的答案。感官輸入，就像壓力，會活化腦中的神經傳導物質系統，還有，就如第4章所述，神經傳導物質路徑活化作用，對這些路徑會產生變動（或可塑性）。其中一種變動是受體濃度或神經傳導程序其他成分濃度的改變。

社會挫敗！

我們生活中都有所謂「社會挫敗」的經驗。這有可能包括邀舞被回絕、大庭廣眾遭人訕笑，或者被你很看重的社會團體排擠。此外，你還可能變得過度敏感，於是往後一再遭遇相同失利處境的時候，就更容易感到挫敗。這種情況可能對你造成重大影響，實際取決於哪種挫敗，也取決於你的社會狀況、需求、成熟度和韌性而定。

然而，所有人都有社會挫敗經歷，而且可能相當慘痛，所以我們可以理解，有些人會藉助藥物來處理情緒痛苦。這已經有動物研究進行探討。舉例來說，在某些情況下，把兩隻公鼠擺在一起，結果其中有一隻會變得順服，或者遭受挫敗。牠可能以仰躺臣服於支配性較強的大鼠。大致上來講，社會挫敗的動物有不同的行為表現。牠們較少探索，較不活躍，較少覓食，吃得也少，而且較少從事生殖行為。

接著就談到有趣的部分。挫敗的動物比較樂意使用古柯鹼等藥物。具體而言，某些實驗顯示，和沒有經歷挫敗的動物相比，挫敗的動物較快學會使用古柯鹼。這種現象有一種可能的解釋，挫敗的動物（還有人）感到痛苦，比較想要藥物。社會挫敗（不論那對我們每個人意謂著什麼）會促進藥物的使用。

豐富化的環境可改善藥物使用

壓力環境會提高藥物使用的脆弱性。不過，愉悅或豐富化的環境呢？這些狀況是否有反面作用？強烈證據顯示，這些狀況確實有相反的效果。

正常狀況下，實驗室小鼠、大鼠一類的囓齒類動物都圈養在所謂標準條件之下，這是指大小合宜的籠子，還有墊褥、食物和水。豐富化的環境則包括更大的籠子，還有跑輪、小屋子，以及4、5件色彩繽紛、形狀互異，而且每週更換的玩具。動物先待在這種豐富化環境裡30天左右，接著才接受測試，並把牠們的行為和待在標準居處的動物相互比較。

許多實驗室都論稱，環境豐富化能減少古柯鹼尋覓和減壓藥物的使用行為。針對已經有古柯鹼經驗的動物（牠們學會了自我施藥），環境豐富化能減少或甚至消除某些成癮相關行為。海洛因等其他藥物研究也發現了相仿的結果。

處在豐富化環境中的動物（沒有藥物）之基因表現，經檢視發現了許多改變。牽涉到突觸傳導、蛋白質生產、細胞結構和代謝的基因或蛋白質，都受到影響。腦中的這些改變，無疑是環境豐富化促成行為改變的底層基礎。這個結果顯示，正向生活條件或許能改變你的腦化學，甚至有可能幫助成癮者避開藥物。結果進一步顯示，正向環境或許能以許多意料之外的方式來改善我們的生活。這裡的重要訊息是，就像藥物，環境和行為也能改變大腦。正因為如此，環境和行為具有成為藥物成癮解毒劑的強大潛力。

書籍介紹

本文摘錄自《成癮的大腦：為什麼我們會濫用藥物、酒精及尼古丁》，遠流出版

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